وجَّه الإمام محمد الخضر حسين بالغَ اهتمامه وعنايته إلى القرآن الكريم، كتابِ الله الذي ﴿لَا يَأْتِيهِ الْبَاطِلُ مِنْ بَيْنِ يَدَيْهِ وَلَا مِنْ خَلْفِهِ تَنْزِيلٌ مِنْ حَكِيمٍ حَمِيدٍ﴾ [فصلت: ٤٢].
وإلى جانب ما عمله من تفسير بعض الآيات القرآنية الكريمة في كتابه "أسرار التنزيل"، فقد تصدى وردَّ على كل مَنْ حاول تحريف آياته، أو راح يهذي في تأويلها، أو يُلْحد بها.
كما تناول بلاغة القرآن وإعجازه وفصاحته في مقالاته، وأبدى رأيه في تفسير القرآن، ونقل معانيه إلى اللغات الأجنبية، أو ترجمته إلى اللغات الأخرى، وجاء كتابه "بلاغة القرآن" حجة على ضلوعه في علوم القرآن.